多级泵

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制药用水问答集锦

问题82:如何防止循环冷却水系统结垢?螺旋板冷凝器已经结垢,如何处理效率高且方便

结垢主要是水中硬度高引起的,一般冷冻水大家会用软化水,凉水塔的冷却水一般会添加阻垢试剂。如果是多效蒸馏水机最后一效进行注射用水降温,肯定是推荐用软化水或纯化水,因为高温工况,硬度高极易结垢。

问题83:如何正确选择离心泵叶轮?

离心泵的叶轮大致分为三大类。

全开放式:多用于无菌工艺,优点是CIP时非常容易,缺点是效率低,但对于无菌物料输送,与无菌性相比效率低肯定是能接受的;

半开放式:兼顾了无菌性与效率的优点,因此在类似有微生物荷载控制的制药用水系统中被大量推崇;

全封闭式:理论上来讲,作为纯化水泵,全封闭式也是可以接受的,因为纯化水的微生物荷载与饮用水一样,均为100CFU/ml,采用食品级离心泵完全符合微生物荷载控制需求,同时,纯化水系统会定期巴氏消毒,但从设计理念来说,全封闭毕竟不利于CIP、相对死角大,因此,如果扬程要求不太高(小于75m,注意,一般水分配系统都不会超过75m扬程)还是建议用半开放式,因为无菌性和效率都能兼顾,如果你需要特别高的扬程泵,当然只能选择单级全封闭式或者多级泵,但无菌性会相对差一些。目前,离心泵企业也在开发新的高效叶轮的无菌级离心泵,具体可参考《制药用水系统》(第二版)的第3章单元操作离心泵相关技术。

总结:对于常温纯化水系统,类似饮用水一样的微生物荷载控制需求,采用半开放式叶轮足够了,锻造更佳,铸造也可接受;对于高温注射用水系统,微生物荷载相对很高10CFU/100ml,且温度非常高,推荐企业采用半开放式或全开放式叶轮,锻造材质优先,如果供应商确实没有,铸造材质也能接受,毕竟离心泵叶轮处的红锈发生会非常频繁,定期清洗才是关键。具体参加问题33的解释

问题84:紫外灯破除臭氧后,臭氧的理论残留值大概是多少?

紫外线水处理技术主要应用于制药行业的纯化水制备、储存及分配系统。且主要包括以下三类应用:消毒、分解臭氧和脱氯。

紫外线具有分解臭氧的功能,臭氧分子主要吸收200nm~300 nm之间的紫外线,以253.7nm为最大吸收峰。一般来说,分解90%臭氧所需的紫外线剂量为正常紫外线消毒剂量的3倍以上,中压紫外灯对臭氧分解的效率要优于低压紫外灯。紫外线分解臭氧的反应原理如下,该反应过程非常迅速,通常是在纳秒级别就可完成,臭氧理论残留值为零。

O

3

 +H

2

O+ hʋ → O

2

+ H

2

O

2

H

2

O

2

+ hʋ→2∙OH

H

2

O

2

+∙OH→H

2

O+HO

2

HO

2

∙+ H

2

O

2

→H

2

O+ O

2

针对紫外线分解臭氧,选择中压还是低压紫外线技术应综合考虑处理流量、初始臭氧浓度、要求的臭氧去除率和投资运行成本。一般来说,流量越大,要求的臭氧去除率越高,越适合选择中压紫外线技术。更为详细的紫外线分解臭氧的应用可参见《制药用水系统(第二版)》“消毒灭菌技术”章节的臭氧消毒相关内容。

问题85:为什么说紫外灯除余氯将会成为未来纯化水机的发展方向?

紫外灯破除余氯的应用是一个非常环保的案例应用,在美国,饮用水是企业的源水,所以使用相对广泛,在我国自来水是源水,导致很多企业担心源水质量不稳定,且这个因素也的确存在,因此,这个技术的推广应用相对较慢,更多的企业采用活性炭过滤器来进行余氯的去除。

紫外线水处理技术主要应用于制药行业的纯化水制备、储存及分配系统。且主要包括以下三类应用:消毒、分解臭氧和脱氯。

余氯消毒技术应用广泛,全世界有约80%的国家或地区均使用氯气来消毒市政自来水,通常的做法是将氯气或者次氯酸钠加入到自来水中,形成具有超强的氧化能力的次氯酸和次氯酸根,从而起到杀灭多种细菌的作用。自来水中加入氯气消毒的反应原理为:Cl

2

 + H

2

O→HCl + HOCl,HOCl ←→H

+

 + OCl

-

;自来水中加入次氯酸钠消毒的反应原理为:NaOCl + H

2

O→NaOH + HOCl,HOCl←→H

+

 + OCl

-

次氯酸(HOCl)和次氯酸根(OCl

-

)通过对微生物细胞结构的氧化起到杀菌消毒作用。次氯酸根(OCl

-

)由于带有电荷,无法进入某些微生物细胞的内部,它仅仅能作用于微生物细胞的细胞壁;而次氯酸(HOCl)不仅可与细胞壁发生作用,且因分子小,不带电荷,故能侵入细胞内与蛋白质发生氧化作用或破坏其磷酸脱氢酶,使糖代谢失调而致细胞死亡。因此,余氯消毒作用中起到最主要消毒作用的为次氯酸(图1)。

图1 次氯酸的消毒作用

用于消毒的余氯主要以氯(Cl

2

)、次氯酸(HOCl)与次氯酸根(OClˉ)三种形式游离存在于自来水中,它们在水中的存在形式与pH有较大关系(水温为25摄氏度时),当pH在2到7之间时,主要以次氯酸(HOCl)的形式存在;当pH低于2时,主要以氯(Cl

2

)的形式存在;当pH为7.4时,次氯酸(HOCl)和次氯酸根(OClˉ)几乎各占50%;当pH高于7.4时,次氯酸根(OClˉ)所占百分比则会逐渐增加(图2)。

图2 余氯成分与pH的关系

在纯化水制备设备中,反渗透膜(RO膜)对于水质的净化至关重要,通常情况下,反渗透膜无法耐受余氯的氧化,传统方法常在预处理阶段采用活性炭过滤吸附法或NaHSO

3

还原法去除余氯(图3)。

(a) 活性炭过滤吸附法

(b) 亚硫酸氢钠还原法

图3 传统的余氯去除法

目前,活性炭去除余氯技术已成为国内使用最为广泛的余氯去除技术。活性炭过滤吸附法对水中余氯的去除效果非常有效,其工作原理为:2HOCl + C

1

→ CO

2

 + 2HCl,其中C

1

代表活性炭。活性炭将余氯吸附在其表面后,再依靠碳基对余氯物质的催化还原作用进行彻底反应,从而将具有氧化性的ClO

离子还原分解成不具有氧化性的氯离子和二氧化碳。在活性炭的过滤吸附过程中,活性炭总量会减少,因此,需通过定期更换活性炭来保证其脱氯效果,同时,活性炭过滤器需要有良好的运行管理与消毒措施,以免存在微生物滋生与污染的风险。

另一种传统的余氯去除方法为亚硫酸氢钠还原法,其工作原理为:2NaHSO

3

 + 2HOCl→H

2

SO

4

 + 2HCl + Na

2

SO

4

。采用化学加药的方式来对水中的余氯等氧化物质进行处理时,常通过安装氧化物质检测仪表(ORP仪)来控制水中亚硫酸氢钠的加药量,以确保进入下一处理单元的水中氧化物质含量已被有效还原。该加药方式的优点是成本较低、操作运行很简便,但其缺点也很鲜明:一方面,加药量通过仪表控制加药泵频率来实现,可能存在仪表探头失效和控制不稳定的风险;另一方面,由于是通过加药才能发生还原反应,大量外来化学物质的介入增加了后端纯化系统(RO/EDI系统)的处理负荷,严重时会影响RO膜的使用寿命。

研究表明,紫外线可用于水中余氯的去除。利用中压高剂量紫外线替代活性炭过滤器或亚硫酸氢钠加药装置,在去除余氯的同时还具有彻底灭活微生物的功能,从而得到一个从源头消除纯化水系统微生物风险的解决方案。通过紫外光作用可实现余氯100%的光解,紫外线分解余氯的原理如下:2HOCl +2hν→ O

2

 + 2HCl;2OCl

-

 +2hν → O

2

 + 2Cl

-

。通常情况下,用于光解余氯的紫外线剂量是标准紫外线消毒剂量的20倍以上,余氯能否被成功去除与紫外线的照射剂量有关。起消毒作用的余氯主要成分为HOCl和OCl

-

,它们对紫外线的吸收波长主要集中在260~330nm之间。

与亚硫酸氢钠还原法及活性炭法这两种传统的脱氯技术相比,紫外线脱氯具有如下工艺优势:高效脱除余氯的同时彻底灭活原水微生物,从源头消除纯化水系统微生物风险;有效预防后段RO、EDI及储存分配系统微生物污染,极大降低其周期性消毒频率;日常运行及管理成本大大优于活性炭;允许在线紫外线强度监测及剂量显示,可准确预测脱氯效果;占地空间小且系统本身非常洁净,无需定期清洗和消毒;无需任何化学品添加,可避免RO系统结垢问题。同时,中压多谱段紫外线对余氯的分解效率远远优于低压单色紫外线,采用中压多谱段紫外线去除余氯可有效减少紫外灯的灯管数量,从而降低系统的初始投资成本及后续的维护成本。图4是一套采用中压多谱段紫外线脱氯技术的纯化水机。

图4 中压多谱段紫外线脱氯的纯化水机

紫外线脱氯的效率与进水水质条件有关,如PH、TOC浓度、余氯浓度、紫外线穿透率等。例如,某进水水质条件为:UVT10=98%、余氯浓度=2ppm、PH=7、TOC浓度小于0.5ppm。如果需要达到对上述同样的水质1 log的余氯去除率,选取中压紫外线需要达到的剂量约为1000mJ/cm

2

,而选取低压紫外线需要达到的剂量则高于5000mJ/cm

2

,即低压紫外线所需剂量为中压紫外线5倍以上。因此,综合考虑技术可行性及投资成本,中压紫外线技术为紫外线脱氯应用时的最佳选择。

低压紫外线的输出波长范围集中在185nm和254nm,仅254nm的紫外线具有消毒效力,且254nm的紫外线仅作用于微生物的DNA,无法克服微生物光复活及暗修复的问题(图5)。

图5低压紫外线的杀菌过程

与低压紫外线不同,中压紫外线的输出波长范围为200nm~400nm,相对输出强度要远高于低压紫外线。正因为如此,中压紫外线不仅作用于微生物的DNA结构,短波段的紫外线还可激发水分子产生羟基自由基,对细胞内的酶及蛋白质产生破坏作用。因此,中压紫外线能全面破坏微生物细胞的组织结构,对其造成不可逆的伤害,并有效克服微生物的复活问题(图6)。

图6 中压紫外线的杀菌过程

中压紫外线脱氯对剂量的要求与以下进水水质参数有关,包括pH、TOC浓度、紫外线穿透率、余氯浓度以及要求的余氯去除率等。通常情况下,要求中压紫外线脱氯的剂量≥600mJ/cm

2

,即中压紫外线脱氯所要求的剂量为一般水系统在线消毒的20倍以上,为制备等效巴氏消毒水的5倍以上。

问题86:纳滤工艺是否对纯化水机或注射用水机有帮助?

纳滤是一种介于反渗透和超滤之间的压力驱动膜分离方法,纳滤膜的理论孔径是1 纳米(10

-9

米)。纳米膜有时被称为“软化膜”,它能去除阴离子和阳离子,且较大阴离子(如硫酸盐)要比较小阴离子(如氯化物)更易于去除。纳米过滤膜对二价阴离子以及分子量大于200 的有机物有较好的截留作用,这包括有色体、三卤甲烷前体细胞以及硫酸盐等。但是,纳滤对一价阴离子或分子量小于150 的非离子的有机物的截留作用较差。

与其他压力驱动型膜分离工艺相比,纳滤属于一种比较新颖的技术。纳滤膜大多从反渗透膜衍化而来,如CA膜、CTA 膜、芳族聚酰胺复合膜和磺化聚醚砜膜等。但与反渗透相比,其操作压力要求更低,一般为4.76~10.2bar,因此纳滤又被称作“低压反渗透”或“疏松反渗透”。经过纳滤处理的最终产水电导率范围为40~200μS/cm,但这还取决于进水的溶解总固体含量和矿物质的种类,而一个单级RO 单元的产水电导率是5~20μS/cm。目前,在中国的纯化水设备主流设计思路中,纳滤技术还没有得到普遍应用与推广。随着中国制药行业制药用水设计理念与实践的不断深入,纳滤的优势必将得到挖掘并发扬光大,尤其是在后续的“纯化法制备注射用水”工艺中的应用。

问题87:国外普遍认可的注射用水制备用TFF-UF是个什么单元操作?

超滤膜组件在结构上有中空纤维式、平板膜包式等类型,这些结构各具特点,可根据UF膜组件的不同用途区别使用。目前,在制药用水系统中应用比较广泛的是中空纤维式的超滤膜组件,终端超滤膜组件处于最终“产品端”,因此卫生性要求比较高。图1是6000 MWCO精度的TFF-UF装置,其标准名称为中空纤维膜柱(Hollow Fiber module),缩写为HF。

图1 TFF-UF装置

由于截留精度较高,TFF-UF装置通常具有较好的微生物负荷控制的能力,例如,某型号的TFF-UF装置单支0.017 m

2

的小型膜柱对于缺陷型假单胞杆菌B.diminuta可达到 6.4×10

5

的滴度降水平,对于噬菌体PP7可达到 4×10

7

的滴度降水平(参见Pall Microza Hollow Fibers for Endotoxin removal,Laboratory to Process,April 25, 2006,M.Fushijima),因此,可有效控制纯化水内残留的微生物,使得起始不大于100 CFU/ml的纯化水经处理后达到小于10 CFU/100 ml的要求。这类过滤装置一般具有双膜层结构(图2),它不仅可以起到对杂质双重拦截的作用,同时还可以耐受正向、反向清洗从而有效延长设备使用寿命。

图2 TFF-UF的双层膜结构

深入研究表明,该型号的TFF-UF装置可经受长达6个月之久的细菌挑战实验并可保证滤出液的无菌性(表1,参考TR-944,Validation Guide for Pall Microza Polysulfone 6,000 Molecular Weight Cut-Off Ultrafiltration Modules)。

表1 TFF-UF装置的微生物负荷控制能力

6000 MWCO精度的TFF-UF装置在内毒素含量的控制方面有着卓越的表现,有研究显示:在10

1

的数量级的挑战水平下,上述TFF-UF装置(单支过滤面积为4.7 m

2

的膜柱)对不同工作温度(22~90℃之间)都能达到滤出液内毒素含量小于0.03 EU/ml的水平,表2为 6000 MWCO精度TFF-UF装置对于不同温度下的内毒素控制能力。

表2 TFF-UF装置的内毒素控制能力

随后,在相同精度及膜面积的6000 MWCO精度TFF-UF膜柱上尝试了多次试验,发现单支0.19m

2

的膜柱在滤出液保证小于0.125 EU/ml的条件下,可达到5×10

4

量级的内毒素去除水平,此时总的内毒素挑战量已接近10

8

 EU(表3)。

表3 TFF-UF装置内毒素挑战水平

除此之外,进一步研究数据还表明,在起始内毒素为10

1

的数量级的挑战水平下(25℃),长时间运行上述单支0.19 m

2

的6000 MWCO精度HF膜柱,可实现长达2000小时内透过液内毒素小于0.08 EU/ml的效果(表4)。

表4 TFF-UF装置长时间运行的内毒素控制能力

注射用水有着严格的微生物限度(不高于10CFU/100ml)控制要求,因此,能够耐受高温蒸汽灭菌处理的特性是选择相关制备装置时须谨慎考虑的重要方面。6000 MWCO精度的TFF-UF装置可耐受121℃的在线蒸汽灭菌处理(图3),并且可以符合《美国药典》关于Class VI (121℃) Plastics的相关生物安全性要求,为实现注射用水采用超滤等纯化法进行制备提供了支持。

图3 可在线蒸汽灭菌的TFF-UF HF装置

问题88:隔膜阀的安装角度都是一样的吗?

隔膜阀因为设计上的原因,需要有一定的安装角度,以保证轴向转动(排空角度)直到密封棱离中心最远的点和管道连接的最低点在一直线上,确保隔膜阀的自排尽。以这种方式,介质可以在低压降和阀门开启状态下毫无阻碍的通过阀门。介质残留只在介质有黏着性和重力影响下会有残留。不同规格的隔膜阀,其自排空倾角各不相同,安装倾角不够将导致液体残留在阀门围堰并引起污染和交叉污染,正确安装的隔膜阀在重力情况下即可实现自排尽,图1是两通路隔膜阀的安装角度示意图,装在阀门阀座上的角度仪可用于调整隔膜阀的排空角度。每个规格的隔膜阀均具有自身对的安装角度建议,具体可咨询隔膜阀供应商。

图1 隔膜阀的安装角度

问题89:Block隔膜阀在制药用水系统中的应用实例有哪些?它贵在哪里?

为了使工艺系统具有更好的可清洁性、更高的产品可靠性、更紧凑的空间布局和更简单的验证,工程上常使用多通道阀组。多通路阀是指由一整块不锈钢材料锻造加工而成的阀门,它属于“多个两通路阀门组合设计”的进一步结构优化(图1),多通路阀也称为“Block阀”。整块钢的生产工艺使得多通道阀内部没有焊缝,可实现紧凑型设计并可大大减少残液,采用独特的定制设计能够集成各种功能,例如混合、分配、开关、给料或排放。

图1 多通道阀的加工过程

多通路阀最少可加工成3个通路,最多可加工成40个通路,并可加装20个执行机构的阀门,图2是一个四通道Block阀的设计示意图。

图2 四通路阀设计示例

根据不同的应用,有不同种类的多通道阀。图3所示为一种复杂设计的注射用水用水点阀门,该阀门整合了如下功能:WFI用水点、取样、冷凝水排放、进罐、排液以及供应超纯蒸汽进行灭菌。图3a所示为一种传统型的设计,其中包括四个T形阀并有至少六条焊缝,而采用Block型设计(图3b)可避免三条内部焊缝,此外,其所具有的阀管位置可以配置成不再需要如三通、管接头和弯头等管路部件的形式,这使得Block型设计更为紧凑,死角最小,而且,管道的偏心设计能够确保该多通道阀更加容易排空。

(a)传统设计                     (b)Block设计

图3 多通道阀的设计优势

T型零死角阀属于设计最为简单、应用最为广泛的一类多通道阀。ASME BPE推荐采用T型零死角阀作为直接接触产品的制药用水(如注射用水)的使用点阀门,图4是带取样功能的T型零死角隔膜阀。

图4 带取样口的T型零死角阀

Robolux阀是专为超纯水、消毒、无菌蒸汽与CIP流体设计的一款专用型多通道隔膜阀,其专利的Robolux技术将两个阀座放置在一个膜片上(图5),这种设计消除了阀门的死角,并最大限度地减少了阀腔的体积,整个阀体由棒材不锈钢加工,为制药用水与无菌工艺的紧凑化、模块化设计提供了极大的帮助。

图5 Robolux阀的原理图

在卫生型流体工艺系统中,多通路阀可最大限度地降低药液残留、减少安装空间、无死角、省去了众多的接头、管件和焊点,因其在优化卫生工艺和提高生产效率方便的杰出表现,多通道隔膜阀已得到制药用水与生物制药领域的广泛推崇与应用。